Bir araştırma ekibi, kan damarı hücrelerinde bir mekanizma keşfetti.
Araştırmacılar, ilk veriler göründükten otuz beş yıl sonra, enflamasyonun depresyonun gelişmesi ve muhtemelen diğer ruhsal bozukluklar için elverişli koşullar yaratabileceği tek bir yolun ayrıntılı bir resmini bir araya getirdiklerini bildirdi.
Bu araştırma, kan damarı hücrelerinde kronik stres varlığında direnci artıran bir moleküler mekanizma ortaya çıkarıyor. Stres, savunmasız bireylerde depresyona yol açtığı bilinen temel “çevresel” faktörlerden biridir.
1980’lerin ortalarında, ilk olarak depresif insanlardan oluşan bir klinik çalışma, kan-beyin bariyerindeki (BBB) sızıntılar ile depresyon arasında bir bağlantı olduğunu öne sürdü. BBB, patojenleri, proinflamatuar bağışıklık sinyallerini ve diğer zararlı unsurları dışarıda tutarken, kandaki bazı besin maddelerine ve diğer temel faktörlere seçici olarak izin verir.
Kanada’daki Laval Üniversitesi ve CERVO Beyin Araştırma Merkezi’nden 2016 BBRF Genç Araştırmacı Caroline Ménard, Ph.D. tarafından araştırılan farelerde eşzamanlı sosyal strese maruz kalan BBB bütünlüğünün, claudin-5 (cldn5) adlı bir protein kaybı nedeniyle ihlal edildiğini gösterdi. Bu protein, endotelyal hücreler ve kan damarları arasında “birleşme” noktaları oluşturur. Beynin içinde, hücreler arasındaki “sızıntı”, özellikle duygu durum düzenlemesine büyük ölçüde dâhil olan, nükleusa kümbens denilen bir bölgede belirtilmektedir.
Dr.Ménard ve arkadaşları, biri BBRF Bilimsel Konsey üyesi olan diğer BBRF bursluları da dâhil olmak üzere, kan-beyin bariyerinde sızıntılara neden olan ve depresyonu teşvik eden nöro-vaskülatürdeki mekanizmaları (kanı beyin bariyerine getiren damarları) açıklığa kavuşturdu. Onlar, BBB’nin normalde nasıl güçlü olduğunu belirlemeye çalıştılar, buna yardımcı olacak faktörleri belirlemeyi ümit ediyorlar.
Dr. Ménard, ilk kez fark edildiğinde 35 yıl önce kullanılamayan araçları kullanarak, endotelyal hücrelerde, damar sistemi ile ilgili hücresel ve alt hücre düzeylerindeki değişiklikleri keşfetti. Değişiklikleri farklı yollardan farklı şekilde bağladılar – devre dışı bırakıldıklarında – yeniden düzenlendi ve bu şekilde BBB’nin bütünlüğünü etkileyen moleküler faktörleri değiştirdiler. Elde edilen sonuçlar Ulusal Bilimler Akademisi Prosedürlerinde yayınlandı.
Araştırmacılar, sosyal strese dirençli farelerde BBB’nin “normal” olduğunu gösteren önceki araştırmalarını doğruladılar. Kan içinde dolaşan bağışıklık sinyalleri BBB’yi geçmesini önledi. Karşılaştırma yapmak gerekirse: kronolojik sosyal strese maruz kalan doğal dayanıklılık olmaksızın, cldn5 proteininin seviyeleri düşmüştür.
Cldn5’teki bu azalma, BBB’nin iltihaplanmasıyla bağlantılıydı. Cldn5 ve BBB sızıntısı, strese duyarlılığın endotel hücrelerinde pro-enflamatuar sinyal yollarının aktivasyonu (iki önemli ton, TNF-alfa ve NFK-b’dir) ile ilişkilidir. Bu değişimler, sitokinler adı verilen, dolaşımdaki enflamatuar aracıların, özellikle de nukleusakümenlerin içinde, iltihaplı kan damarlarından oto-bağırsak dokularına “sızması” için. Sızdıran BBB’ler, depresyon benzeri belirtiler geliştirdi.
Daha sonra, yeni araştırmalar, BBB bütünlüğünden sorumlu anahtar “hücre yapışması” proteini cldn5 seviyelerinin savunmasız farelerde neden ve nasıl düştüğünü göstererek, bunu önemli bir adım daha ileri götürüyor. Araştırmacılar, cldn5’in aktif hale gelmesine neden olan düzenleyici mekanizma blokajını belgelediler.
Keşfedilen mekanizmanın daha karmaşık olmasına rağmen, araştırma, TNF-alfa, NFK-b ve hdac1 adlı bir proteinin medyada duyarlılığa karşı etkili olduğunu doğruladı. Stresin depresyona karşı savunmasızlığı üzerindeki etkisini etkilemek için ilaçların seviyelerini değiştirmek için ilaç kullanma olasılığını artırdığı için bu önemlidir. Ekip, farelerde bu kavramı test etti ve hdac1 aktivitesini bloke eden bir ilaç kullanarak, BBB’de cldn5’in savunmasız bir şekilde düşmesine ve sızıntıya neden olan değişikliklerdeki değişiklikleri geri döndürebileceklerini buldular.
İnsanlarda klinik deneyler, şimdi, düşük, ileri düzeyde, pro-inflamatuar sinyalizasyon için gerekli önlemleri arar ve duygudurum bozukluklarında enflamasyonu ve iyileşmeyi iyileştirici olarak azaltır. Dr. Ménard'ın elde ettiği sonuçlar, bu yaklaşımların beyin damar yapısının korunmasında, tepkilerin sosyal stresini iyileştirmede vaat etmesini önermektedir. Dr.Ménard, depresyonu olan hastaları fark etmiyor, özellikle yaygın olarak reçete edilen antidepresan tedavilere dirençli, kanlarında yüksek seviyelerde dolaşan proinflamatuvar sitokinler var.
Ekip, "Doğrudan vasküler sisteme etki ederek beyin iltihabını modüle etme olasılığı ilgi çekici ve çekici" diye yazdı. Cldn5 seviyelerini iyileştirmek için bir yol bulunmamakla birlikte, derler ki, sonuçların, hedef moleküler yolların cldn5'i etkileyerek "BBB bütünlüğünü, nörovasküler sağlığı ve stres direncini artıran bir yol olabileceğini" öne sürdüklerini söylüyorlar.
Ekip ayrıca şunları içerir: CarolTamminga, M.D. BBRF Bilimsel Konsey Üyesi, 2011 Lieber Ödülü sahibi ve 2010 ve 1988 BBRF Seçkin Araştırmacısı; GustavoTurecki, M.D., Ph.D., a 2016 BBRF Seçkin Araştırmacı, 2008 Bağımsız Araştırmacı ve 2000 Genç Araştırmacı; ScottRusso, Ph. D., 2008 ve 2006 BBRF Genç Araştırmacı; ve Sam Golden, Ph.D., bir 2018 BBRF Genç Araştırmacı
